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睡觉打鼾损害心血管，科学家找到了呼吸暂停症的干预新靶点
本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。
如果你或身边的人经常打鼾，就要警惕一种名为阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的慢性疾病。全球约 10% 的成年人患有不同程度的 OSA；而在中国，每 5 位打鼾者中，就有约 1 人患 OSA，其中需要积极治疗的中重度患者超过 6,600 万。
除了扰人的鼾声，这种疾病最大的威胁在于心血管死亡风险。OSA 是目前已知最强的高血压独立危险因素之一，超半数患者合并高血压，相关人群的猝死风险是普通人群的三倍。几十年来，研究者们一直未能找到 OSA 导致反复缺氧与动脉硬化之间的具体关联机制，这也阻碍了相关药物的研发。
近日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究团队从肠道中找到了线索：在去除小鼠体内一种胆汁酸受体后，反复缺氧对主动脉的致病效应几乎被完全消除。该发现有望为减轻 OSA 患者的心血管损伤提供全新药物靶点。
相关研究已于今年 4 月发表于预印本平台 bioRxiv，并在 6 月以口头报告形式在 2026 年美国微生物学会年会（ASM Microbe 2026）上亮相。
夜半窒息，心血管问题最致命
上气道塌陷，气流阻断，血氧饱和度下降、二氧化碳潴留，大脑被迫短暂觉醒以恢复呼吸，接着再塌陷……对于 OSA 患者，整个晚上，这一过程可重复几十次甚至上百次，他们却通常毫无觉知。
OSA 的患病规模极为庞大。2019 年，一项发表于《柳叶刀-呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）的全球流行病学分析估计，全球 30~69 岁人群中，约有 9.36 亿至 10.1 亿人患有不同程度的 OSA，中重度患者约 4.25 亿。而在中国，有 1.76 亿患者受到 OSA 的困扰，与此同时，绝大部分 OSA 患者未能获得及时诊治。
OSA 严重时可累及人体多个系统：代谢方面与胰岛素抵抗、2 型糖尿病和代谢综合征密切相关；神经系统方面则可能引发认知功能下降、抑郁、白天嗜睡及交通事故。
但真正致命的是心血管损害。美国心脏协会（AHA）明确将 OSA 列为高血压、心房颤动、冠心病、心力衰竭和卒中的独立风险因素。中华医学会数据表明，一半以上的 OSA 患者合并高血压，30%~50% 的高血压患者同时存在 OSA。
面对如此严峻的健康负担，现有治疗手段却各有局限。持续气道正压通气（CPAP）呼吸机可有效减轻症状，但一半以上的患者无法坚持长期使用：噪音、面罩压迫、鼻腔干燥、幽闭感都是原因。下颌前移装置对重度患者效果有限，咽喉手术有创、且不能保证根治，舌下神经刺激则有严格的适应症限制。
2025 年 1 月，美国食品药品监督管理局批准替尔泊肽（商品名 Zepbound）成为治疗 OSA 的首款药物，但它只对肥胖相关的患者有效，停药后还极易出现体重反弹。
至于 OSA 引发的心血管损伤，目前没有任何针对性的药物治疗手段。反复的间歇性低氧和高碳酸血症（IHC）会加速动脉粥样硬化，但这一进程的具体生物学机制长期不明，难以找到有潜力的成药靶点。因此，对于无法坚持使用 CPAP 的患者，其心血管风险几乎处于“无药可控”的状态。
肠道：缺氧与心血管损伤的信号中转站
为解决这一问题，自 2017 年起，来自加州大学圣地亚哥分校的研究团队开展了持续探索。他们使用 ApoE 基因敲除小鼠（一种容易自发产生动脉粥样硬化的经典模型）模拟人类 OSA 的心血管病理，并将其暴露于 IHC 环境中。
过去近十年间，他们逐步缩小了关键标志物的范围：2017 年，他们发现，IHC 加速动脉粥样硬化涉及肠道菌群代谢物三甲胺氧化物（TMAO）；2018~2021 年又多次证实 IHC 可显著改变肠道菌群和代谢组结构、扰乱肠道微生物昼夜节律；2025 年 3 月，一项发表于《肠道微生物》（Gut Microbes）的研究确认，肠道菌群是 OSA 诱导动脉粥样硬化的关键因素，其中，胆汁酸是受扰动最显著的代谢物。
作为胆汁酸的关键宿主受体，法尼醇 X 受体（FXR）可在胆汁酸激活后调节脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症反应和心血管功能。它在动脉粥样硬化中的作用一直存在争议：一些研究显示，FXR 可降低血脂、抑制斑块形成；另一些则发现，敲除 FXR 受体基因反而有助于减轻动脉硬化。
为了解 FXR 在 OSA 诱导心血管疾病中的作用，研究人员将 9–13 周龄的雄性 ApoE 敲除小鼠和 ApoE/FXR 双敲除小鼠分别暴露于间歇性低氧和高碳酸血症（IHC）环境或正常空气环境，同时给予高脂高胆固醇饮食，持续 10 周。
结果显示，仅去除 FXR 受体，IHC 对主动脉的致病效应就基本消失：单敲除鼠的主动脉斑块面积约为 16.7%，双敲除鼠的斑块面积仅为约 7%，几乎与对照组持平；而在主动脉弓部位，单敲除鼠的斑块面积达到 26.4%，双敲除鼠降至 15.9%。
此外，FXR 不仅是接收信号的下游受体，还反向参与塑造着 OSA 下的肠道微生态。进一步分析表明，在 IHC 环境下，单敲除鼠的肠道菌群组成被显著重塑：与心血管风险相关的菌群显著富集、而保护肠道屏障的有益菌群却减少了。但在同时敲除 FXR 的小鼠体内基本观察不到这些改变。
代谢组学分析识别出 52 种与动脉粥样硬化显著相关的胆汁酸。其中 10 种在 IHC 条件下增加，其他减少。研究者发现，缺氧会快速重塑胆汁酸池，升高/降低的胆汁酸种类比值与主动脉斑块严重程度高度相关。而且，这一数值在 IHC 暴露两周后就出现，并在整个实验周期中保持稳定。因此，若人类患者也存在类似的代谢重塑，该特征有潜力成为指示 OSA 心血管风险的早期生物标志物。
在酶的层面，研究人员发现，肠道菌群通过多种酶修饰宿主合成的胆汁酸，其中一类羟基类固醇脱氢酶（hsdh）会改变胆汁酸与 FXR 的结合能力。研究证实，与这类酶相关的基因丰度在 IHC 条件下显著升高，且与主动脉斑块的严重程度呈强烈正相关关系，而这种相关性在 FXR 敲除鼠中完全消失了。
一系列结果环环相扣，最终揭示了从反复缺氧、肠道菌群重塑、富集胆汁酸修饰酶（特别是 hsdh 活性增强）、胆汁酸池组成改变、FXR 受体被异常激活，到主动脉炎症与脂质沉积加剧的完整通路。据此，研究者将 FXR 形容为“看门人”（gatekeeper）：它决定着菌群产生的胆汁酸信号能否传导至血管病变。
不过，这一发现并未在肺动脉中得到证实。在双敲除鼠中，IHC 将肺动脉斑块从约 9.2% 推高至约 19.4%。研究人员推测，主动脉处于体循环高压系统，主要受全身性脂代谢和慢性炎症驱动；而肺动脉位于肺循环系统，其硬化机制与主动脉不同，可能与缺氧直接诱导的血管重塑、局部炎症或血流动力学应激相关。
从小鼠到人，还有多远
小鼠实验只是走向临床的最前置环节。要想将其转化为能落地、能救命的药物，还面临诸多难题。
首先是 FXR 作用机制的复杂性。例如，FXR 激动剂奥贝胆酸（obeticholic acid）已获批上市，用于治疗原发性胆汁性胆管炎，在非酒精性脂肪肝炎临床试验中，该药显示出对脂质代谢的有益影响；然而，包括本研究在内的多项基础研究却显示，敲除 FXR 反而能减轻动脉粥样硬化。这表明，FXR 在不同组织、不同疾病背景下的作用方向与下游通路可能不尽不同。
研究者还承认，目前实验中使用了全身敲除 FXR 的小鼠模型，尚未更进一步探索对 OSA 产生影响的具体器官通路。因此，人类患者的病理性 FXR 激活发生在肠道还是肝脏，抑或二者皆有？是否能开发组织特异性的 FXR 拮抗剂？长期抑制 FXR 是否会损害其在脂质代谢和肝脏稳态中的有益功能？这些问题都没有答案。
在临床数据上，女性绝经后的 OSA 患病率上升，但激素与 FXR 信号的交互作用尚属未知。最重要的是，结论只在动物模型中得到了验证。因此，团队下一步将首先核查人类体内是否存在类似的“菌群-胆汁酸-动脉粥样硬化关联”模式。
研究人员指出，在直接干预 FXR 之外，更具操作性的方向可能是对上游的微生物或胆汁酸进行干预。目前，研究人员计划尝试的干预方案包括补充特定目标胆汁酸，并探索某些关键菌成为预防性益生菌的潜力。
对于难以通过 CPAP 等现有手段改善通气状况的 OSA 患者，这项工作从反向提供了一种治疗的可能：沿着已经发现的缺氧-血管硬化通路，在其中任一节点进行干预，就能减少 OSA 最致命的心血管损伤：可以是调节肠道菌群、补充特定胆汁酸，也可能是服用 FXR 调节剂。
研究还揭示，很多被笼统归类为缺氧损伤的慢性病机制，其直接原因未必是缺氧。因此，若能理清其完整的生物信号传递网络，有望跳出治标的局限，从各个节点中找到可通过药理学实现的干预方案，减轻甚至避免最坏的后果。
参考内容：
https://asm.org/press-releases/2026/june/study-reveals-new-target-for-treating-sleep-apnea
https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.03.31.715631v1
运营/排版：何晨龙
本文是专业学术论文解读，不做医疗建议。
注：封面/首图由 AI 辅助生成
